隨著全球人口的增加和平均壽命的延長，神經系統疾病的患病率正在逐年上升。英國《柳葉刀•神經學》雜志發布的一項研究表示，2021年全球已有超過三分之一的人口受到神經系統疾病的影響，這大大增加了對其進行研究、檢測和治療的需求。
神經細胞是神經系統的基本結構和功能單元，包括神經干細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞等，不同種類的神經細胞在其中發揮著不同的生理功能。目前神經生物學領域正處于高速發展階段，準確區分這些神經細胞對生命科學研究以及疾病診療而言，都具有重要的指導意義。
本文梳理了常見的幾種神經細胞標志物，助力相關的科學研究，文末還附有Bioss針對不同神經細胞標志物全新推出的即用型IHC KIT供您選擇。
上皮細胞
巢蛋白(Nestin) 是第Ⅵ類中間絲蛋白，其主要功能是參與形成細胞骨架網絡，維持細胞形態；在有絲分裂過程中促進vimentin的解聚；以及維持腦與眼組織的正常發育。Nestin在胚胎發育早期中樞神經系統的神經干細胞和神經祖細胞中高表達，隨著神經細胞分化為成熟神經元或膠質細胞，其表達迅速下調，出生后僅在少數成體神經干細胞中保留。因此Nestin被廣泛用作干/祖細胞及膠質細胞的主要標志物，這種時空特異性表達也使其成為追蹤神經干細胞分化的核心指標。
在成體組織中，Nestin只在部分具有分化潛能的細胞中表達，如在皮膚、心血管再生過程中表達增高。Nestin也在多種腫瘤組織中表達增加，例如：室管膜瘤、原始神經外胚層腫瘤、胃腸道間質瘤、黑色素瘤、膠質瘤、神經母細胞瘤、以及惡性周圍神經鞘膜腫瘤等。在一些腫瘤中，其高表達也與腫瘤的浸潤性生長、轉移與不良預后成正相關，對于評價腫瘤的生物學行為和患者的預后狀況具有重要意義。此外，在內皮性腫瘤細胞中，Nestin也是判斷內皮細胞向新生血管分化的標志物。
在再生醫學領域，通過誘導成體細胞重新表達Nestin，可能實現受損神經組織的修復。近期研究還發現，阿爾茨海默病患者腦內Nestin陽性細胞數量異常，這為開發靶向干細胞激活的治療策略提供了新方向。
SOX2，SOX區域Y相關HMG蛋白家族成員之一，是調節哺乳動物胚胎發育和誘導多能干細胞生成的一種轉錄因子，在胚胎干細胞、神經干細胞以及其他多能性細胞中高表達。在保持神經干細胞和多能干細胞的自我更新特性，以及胚胎干細胞的多能性中具有關鍵作用。 S0X2廣泛參與胚胎發育與細胞命運調控，蛋白分布呈現明顯的時空特異性，在不同發育階段與器官系統中動態變化，其定位特征直接影響細胞的功能與疾病發生。在胚胎發育早期，SOX2蛋白集中分布于內細胞團，維持胚胎干細胞的多能性。在外胚層形成階段，SOX2蛋白在神經板區域顯著富集，推動神經前體細胞分化。在胚胎發育過程中，SOX2對神經系統的形成至關重要，參與神經管的分化以及中樞神經系統的發育。SOX2還在視網膜、內耳和嗅覺上皮等感覺器官的形成中發揮重要作用，SOX2的缺失或突變可能導致嚴重的發育缺陷，如無腦畸形或小眼畸形。 SOX2與DNA上的OCT4形成三聚體復合物，可以控制胚胎發育中重要基因的表達。通過不同的相互作用，SOX2能夠參與多種關鍵的細胞過程，包括泛素化、降解保護和通過特定連接酶防止泛素化。SOX2與OCT4、KLF4和c-MYC共同作用，能夠將體細胞重編程為多能性干細胞，這一發現為再生醫學和疾病模型研究提供了重要工具。SOX2的異常表達，也被認為與上皮細胞或者神經元起源的癌癥相關，目前已經作為對中樞神經系統未成熟畸胎瘤以及惡性膠質瘤進行鑒別診斷和分級的標志物。此外，SOX2與P63聯合應用，可特異性檢測90%以上的肺鱗癌；聯合oct3/4和S0X17可以鑒別胚胎癌、精原細胞瘤、卵黃囊瘤及絨毛膜癌。研究SOX2的功能和調控機制，對于理解疾病機理和開發新的治療方法具有重要意義。
Notch1是一種單次跨膜蛋白，這種跨膜蛋白家族的成員具有相同的結構特征，包括由多個表皮生長因子樣(EGF) 重復序列組成的胞外結構域和由多個不同結構域類型組成的胞內結構域，使得Notch1能夠與其他蛋白質相互作用，形成復雜的調節網絡。 作為一種高度保守的細胞表面受體，同時也是基因轉錄的直接調節者，Notch1在細胞增殖、凋亡、分化以及一系列生理和病理過程中發揮著重要的調節作用。除了決定細胞命運，Notch1還參與多種生理和病理過程。例如在血管生成中，Notch1負向調節內皮細胞增殖和遷移。作為神經元DNER的受體，Notch1在小腦發育中可以促進伯格曼膠質細胞的分化。 Notch通路由四部分組成：受體(Notch1/2/3/4)，配體(Delta樣配體：DLL1/3/4；Jagged配體：JAG1/2)，CSL-DNA結合蛋白，下游靶基因(Hes家族，MYC等)。Notch受體與配體結合后，經過酶切釋放其胞內結構域(NICD或ICN)，NICD進入細胞核，與免疫球蛋白kappa J區重組信號結合蛋白轉錄因子RBP-Jk(或CSL) 結合，形成轉錄激活劑復合物，從而激活靶基因的轉錄。 細胞命運決定：首先，Notch信號促進干細胞和祖細胞的自我更新和去分化，從而維持祖細胞的干性和干細胞庫。Notch配體和受體的不同組合促進干細胞增殖并抑制終末分化。其次，Notch信號參與了細胞命運的選擇。基于Notch配體、受體和細胞富集型轉錄因子的時空表達，Notch信號誘導前體細胞的固定分化。 組織穩態與再生：作為一種高度保守的信號通路，Notch缺陷會導致胚胎死亡。在成體組織中，Notch信號幫助維持干細胞庫，并在組織損傷后促進再生。在正常的再生和損傷修復過程中，Notch信號可以通過側向抑制來快速調節細胞的動態轉化，以維持生理動態平衡，如干細胞和尾細胞在血管生成中的作用。 疾病相關性：Notch信號的異常與多種疾病的發生有關，已被認為是許多癌癥免疫檢查點阻斷治療的預測性生物標志物。例如Notch1在超過65%的急性T淋巴細胞白血病患者中發生突變和激活；Notch1對乳腺上皮細胞腫瘤的形成也有促癌作用。但與此同時，Notch1在急性髓系白血病中很少突變，對神經母細胞瘤、肺小細胞癌、多發性骨髓瘤的形成也有抑癌作用。在宮頸癌發生的早期階段有促癌的作用，而在晚期階段則有抑癌的作用。此外，NOTCH1的異常還與神經發育障礙、心血管疾病等多種疾病有關。
多巴胺能神經元
酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)，也稱酪氨酸3-單加氧酶(tyrosine 3-monooxygenase)，是一種僅在增殖細胞中合成或表達的核內多肽，其表達和合成與細胞周期密切相關，主要表達于增殖細胞的S期、G1和G2初期。TH高表達于中樞神經系統，如多巴胺能神經元富集區（如黑質、腹側被蓋區），以及外周組織（如腎上腺髓質等），其活性受到終產物的反饋調節。多巴胺合成?：TH是多巴胺(DA)生物合成過程所需的速率限制性酶，以四氫生物喋呤(BH4)為輔酶，催化酪氨酸羥化生成左旋多巴(L-DOPA)，再被芳香族L-氨基酸脫羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)催化，生成DA。
?兒茶酚胺代謝?：兒茶酚胺類神經遞質即DA、去甲腎上腺素及腎上腺素，在中樞神經系統中參與信息傳遞和調控，對神經元的正常功能至關重要。TH參與兒茶酚胺類物質的代謝過程，調節其濃度平衡，TH的表達水平可間接反映組織中神經遞質的水平。
? 黑色素合成?：酪氨酸在TH的作用下經過一系列反應生成DOPA，進一步氧化形成多巴醌，多巴醌經環化等反應最終形成黑色素。黑色素細胞的活性受TH調控，進而影響黑色素的生成和分布。TH活動受多種機制控制，對正常生理學至關重要，也是神經系統疾病藥物研發的重要靶點。黑質多巴胺能神經元的變性被認為是帕金森病(Parkinson's disease, PD)的標志，它由不同的因素觸發，包括線粒體功能障礙、路易體積累、神經炎癥、興奮性毒性和金屬積累等。TH活性下降會直接影響多巴胺的合成，從而導致PD。TH缺乏還會導致TH缺乏癥，這是一種常染色體隱性遺傳病，在嬰兒時期表現為運動障礙及自主神經功能異常等。此外，TH活性異常還常與精神分裂癥、抑郁癥等疾病相關。
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